明弘治八年（1495年）乡试中举，弘治十五年（1502年）中进士及第，授庶吉士并被选入翰林院，弘治十七年（1504年）任兵部给事中，后遭宦官刘瑾迫害被贬。正德十二年（1517年）升四川按察司提学佥事，发布《督学四川条约》，后任山东提学副使，继续提倡文教，转变士风，改革教育和科学制度，主张“学者读书当以经国济世为务”。教师应“以身作则，正己安人”。治学上重视“由博反约”、“学行并举”，强调思想感情对学习的影响及新旧知识的正确处理，注重观点和教育方法的更新。

在哲学两大派别斗争中，王廷相总结哲学争论的经验教训，对唯心主义的成熟形态作了较深入的研究和中肯的批判，为以后唯物主义思想家的批判总结作了历史准备，成为宋明和明清之际哲学史上承先启后的理论环节。他在《慎言》、《雅述》、《性辨》、《太极辨》、《答何伯斋造化论》等哲学著作中，对哲学范畴进行了唯物主义改造，从而全面系统地阐述了其“气本”与“气化”相结合的唯物主义宇宙观，大胆批判了佛老“异端”，刺辨了程朱儒学。在认识论上，他坚持从物—感觉—思维的路线，提出见—思—行的认识公式，并详细论证了实践在认识过程中的地位和作用。

王廷相嫉恶如仇，敢于同权宦斗争，针对社会弊端大胆提出改革主张并予以推行。正德四年（1509年）巡监山东时，去邪扶正，严惩贪官污吏及地方豪强，使权贵们望而生畏。次年查抄刘瑾奸党曹雄家产，将庄田分给无地贫民承种。正德六年（1511年）巡按山西，上疏提出打破名门权贵特权，大胆提拔“筹策绝人，胆略出众”的下层人士担任要职，授予重权。同时下令修城池，究贪官，清查冤狱，改革攒造黄册之积弊。后巡按四川，改革银粮收解制度，防止贪官污吏从中盘剥，加重人民负担。嘉靖七年（1528年）任兵部侍郎时，督修三边，建议改革边防弊政，严禁官府多报，冒领钱粮，并推行“义仓之法”。九年（1530年）升南京兵部尚书，严禁各闸军索贿，严惩太监私占正军名额，以收取钱财。嘉靖十二年（1533年）升都察院左都御史，为振扬风纪，整顿台治，呈《遵宪纲考察御史疏》，规定御史九项职责并颁行全国，遂使台政改观，朝野肃然，贪财奉承、结党营私之人尽行罢免。因查明外守备魏国公徐鹏举私占国利，沿袭弊政，不思改革，嘉靖十三年（1534年）廷相呈《请议南京外守备军权疏》，遂解除徐鹏举世袭兵权。十五年（1536年）针对“团营废坠，兵制侵驰”之弊，上《修养团营事宜疏》，提出“选军”“惜马”“训练”等改革措施。十八年（1539年）上《天变自陈疏》，义正词严揭露严嵩、张瓒等人专权误国之举和“奔竞之风”。次年，世宗为方士迷惑成仙。令太子监国，满朝大臣皆惊愕不敢言，惟廷相冒死上谏，晓以利害，使世宗收回成命。

针对明中叶日益盛行的兼并之风，廷相提出“抑豪”、“稽籍”、“正租”的主张，驳斥腐儒复井田之议。针对农民起义，提出“宽赋税，轻徭役”，对上层社会的奢侈之风，提倡“崇位禁奢，相互简易”。廷相反对暴政，强调“慎明刑狱”，“执法秉直不阿”。军事上提出“予储军饷”，“振刷兵制”，“寓兵于农”等治兵强兵措施。

嘉靖二十年（1541年）因涉郭勋案，王廷相罢官归里，闭门著书，名《归田稿》。嘉靖二十三年（1544年）病逝，年七十一，葬于仪封城东二里许（即今仪封乡老君营村南），谥“肃敏”。