922年创办了一家印刷厂，不久倒闭。他早年作品为《红毛骆驼的秘密》、《魔童子》，未有影响，1933年写出了《天衣无缝的犯罪》，一跃为文坛新星。后来又发表了《圣阿雷基塞修道院惨案》（1933年）、《梦游杀人案》（1934年）、《白蚁》（1935年）、《铁面具的舌头》（1935年）、《20世纪的铁面具》（1936年）、《跳上四方金字塔》（1937年）、《有尾人》（1939年）、《恶灵）（1946年）。1946年因脑溢血去世。其作品使用机械推理手法，以暗中巧合来揭示犯罪心理，有浪漫主义手法的倾向，是日本“变格派”侦探小说的一员大将。

在日本被称为“超人作家”的推理小说家。他的作品博杂炫目、妖异怪诞，每篇都带有百科全书般深不可测的超人学识，读者一旦涉入他的推理世界，必定会迷失方向。1934年小栗虫太郎在《新青年》连载他呕心沥血之作《黑死馆杀人事件》。这部集离奇的连续杀人、华丽的诡计和推理、充满魅力的炫学于一身的奇书，被奉为“日本推理四大奇书”之首。1946年因脑溢血逝世，留下遗作《恶灵》尚未完成，年仅四十五岁。

小栗虫太郎之所以被称为“超人作家”，其原因就是他的作品，确实完全不可能是人类所能写出来的。推理小说史上一定要评选一位怪奇知识研究最深刻、知识面最广的作家，非小栗虫太郎莫数。小栗的作品中，诡计设计具有极致专业的创意，常以高深的医学、化学、物理学、生理学、精神病理学、经典刑事案例等等艰深的知识来构建诡计或者完成推理，作品中常描绘光怪陆离、荒诞诡异、绚烂异色的杀人手法、尸体或现场。作品的晦涩异常，经常被称为“论文式”推理小说。